非对称血红蛋白四聚体抑制镰状细胞聚合

镰状细胞病（SCD）是由βS珠蛋白第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸取代引起的遗传性疾病。这一突变导致脱氧状态下镰状血红蛋白（HbS）发生聚合，红细胞变形为镰刀状，进而堵塞毛细血管，引发缺血再灌注损伤和全身性损害。此前研究发现，胎儿血红蛋白（HbF）可抑制HbS聚合，但机制不明。

最新发表在bioRxiv上的预印本研究，通过冷冻电镜解析了不对称血红蛋白四聚体HbFS（α2γβS）的结构。该四聚体由一个α珠蛋白、一个γ珠蛋白和一个βS珠蛋白组成。结构分析显示，γ链中的特定氨基酸残基（如Gln77和Ala136）能够干扰HbS聚合时的重要接触界面，从而有效阻止聚合物延伸。

这一发现不仅解释了为何某些SCD患者高表达HbF时症状较轻，还为设计模拟HbFS作用的小分子药物提供了结构模板。研究团队指出，未来可通过结构导向的药物设计，开发能够稳定HbFS构象或直接阻断聚合界面的化合物，为镰状细胞病治疗开辟新途径。