从头设计蛋白阻断线粒体应激反应

线粒体应激通过DELE1蛋白激活整合应激反应（ISR），DELE1将应激信号传递给细胞质中的HRI激酶，进而诱导ATF4蛋白表达。DELE1信号失调与多种病理状态相关，但目前缺乏调控该蛋白的分子工具。本研究首次报道了从头设计的蛋白质，它们能够特异结合DELE1，阻断其寡聚化，从而抑制DELE1介导的ISR激活。

实验显示，多种设计蛋白在体外与DELE1形成稳定复合物并有效破坏其寡聚化，同时保留DELE1与HRI结合的能力。这表明设计的结合蛋白并非直接阻断DELE1-HRI相互作用，而是通过干扰DELE1的聚集来抑制信号传递。这种机制为精准调控线粒体应激通路提供了新思路。

在细胞模型中，这些设计蛋白成功抑制了线粒体应激诱导的ATF4表达，并影响了应激后的恢复过程。这一成果不仅揭示了DELE1寡聚化在ISR激活中的关键作用，还为开发针对线粒体相关疾病（如神经退行性疾病）的蛋白疗法奠定了基础。